Tras la muerte de sus sobrinos Huitxilihuitl y Chimalpopoca en 1427 fue proclamado señor de Tenochtitlán.
Si bien en principio Itzcoatl era partidario del sometimiento al poder de Atzcapotzalco, la influencia de Tlacaelel ("El de corazón varonil") conseguirá el cambio de opinión del soberano y de los principales jefes militares. Según algunas fuentes, Tlacaélel y sus partidarios prometieron entregarse como sirvientes en caso de salir perdedores, acuerdo que, por su parte, suscribió también la facción partidaria de la sumisión a Atzcapotzalco. De este acuerdo y de la posterior victoria militar a cargo de Itzcoatl y Tlacaélel es de donde surgirá la división social y económica de la sociedad mexica.
Itzcoatl promovió la alianza con Texcoco y Tacuba, lo que se conocería como la "Triple Alianza".
Logra rechazar a los tepanecas y vencerlos, tomándoles la ciudad de Atzcapotzalco.Maxtla su líder fue muerto por Netzahualcoyotl, señor de Texcoco; la ciudad fue saqueada y quemada, Tenochtitlán dejó de ser tributaria, convirtiéndose en ciudad libre.
Concluida la guerra tepaneca y consolidado el poder de México, Itzcoatl se lanza en nuevas campañas para establecer su poder sobre ciudades que Tenochtitlán había conquistado antes, pero por cuenta de Atzcapotzalco.
Comienza la expansión fuera de los valles centrales, se conquistaron las reinos de Xochimilco, Teotihuacan y Otompan en 1430, Coyoacán en 1431, Míxquic en 1432, Cuitláhuac en 1433 y Cuauhnáhuac en 1439.
Mientras Itzcoatl reinó, los mexica progresaron considerablemente. Bajo su gobierno se construyó la calzada de Tlacopan, primera vía que unió al islote donde se encontraba Tenochtitlán con tierra firme.
En 1440, a la muerte de Itzcoatl, hereda el trono, Moctecuzoma I su sobrino, que había de reinar hasta 1469. Con este nuevo rey se consolida interiormente la posición de Tenochtitlán y es, desde este momento, cuando se constituye realmente el imperio mexicano.
Puede decirse que Itzcoatl fue el primer rey de México, ya que sus antecesores habían sido caciques tributarios del señor de Atzcapotzalco.
Itzcoatl mandó destruir todos los anales y códices, para que desde su reinado empezara a contar la historia de los mexicas.

